ANTIHISTAMIN

ANTIHISTAMIN

            Alergi merupakan suatu gangguan pada system imunitas atau kekebalan tubuh. Pada orang yang sehat, sistem imunitas berada dalam keadaan seimbang sehingga memberikan perlindungan yang maksimal terhadap gangguan benda asing serta eminimalkan reaksi tubuh yang berbahaya terhadap gangguan tersebut. Sementara pada orang yang mengalami alergi, terjadi ketidakseimbangan sehingga tubuh bereaksi secara berlebihan atau hipersensitif. Alergen yang masuk kedalam tubuh akan memicu tubuh membuat immunoglobulin E (IgE) yang kemudian akan terikat pada sel mast yang banyak tersebar dibagian tubuh, terutaman pada tempat-tempat yang sering berkontak langsung dengan lingkungan seperti, saluran nafsa/bronkus, kulit, mata, mukosa usus dan lain sebagainya. Lalu selanjutnya, sel mast akan melepaskan histamin.

            Antihistamin merupakan zat/ obat yang dapat mengurangi atau menghalangi efek histamin dalam tubuh melalui penghambatan secara kompetitif pada sisi reseptor H1, H2  dan H3. Antihistamin bekerja dengan menghambat secara bersaing interaksi histamin dengan reseptor histaminergik.

            Oleh karena itu, berdasarkan hambatan pada reseptor khas histaminergik, maka antihistamin dibagi menjadi :  

1.   Antagonis H1

             Antihistamin H1 adalah senyawa yang ada dalam kadar rendah dapat menghambat secara kompetitif kerja histamin pada jaringan yang mengandung reseptor H1. Selain itu, dapat digunakan untuk alergi, antiemetik, antiparkinson, sedative dan lain sebagainya. Selain itu, antihistamin yang memblok reseptor H1 secara umum dapat digambarkan dengan struktur sebagai berikut.

Secara umum, antagonis H1 digunakan dalam bentuk garam-garam HCl, sitrat, fumarat, fosfat, suksinat tartrat dan maleat untuk meningkatkan kelarutan dalam air. Selain itu, berdasarkan struktur kimianya, maka antagonis H1 dibagi atas enam kelompok yaitu sebagai berikut.

1.      Turunan eter amino alkil

Turunan eter amino alkil mempunyai rumus : Ar(Ar-CH₂)CH-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂. Oleh karena itu, berdasarkan hubungan struktur dan aktifitasnya maka :

-    Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi cincin aromatic akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.

-   Pemasukan gugus CH3 pada posisi p-cincin aromatik juga dapat meningkatkan aktivitas, akan tetapi pemasukan pada posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik.

-   Senyawa turunan eter amino alkil mempunyai aktifitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter amino alkohol yaitu suatu senyawa yang  berfungsi sebagai pemblok kolinergik.

Gambar 1.struktur senyawa turunan eter amino alkil

2.      Turunan etilendiamin

Turunan etilendiamin mempunyai rumus : Ar(Ar’)N-CH₂-CH₂-N(CH₃)_2. Turunan etilendiamin merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun penekan sistem saraf dan iritasi lambung cukup besar. Oleh karena itu, hubungan antara struktur antagonis H1 untuk turunan etilendiamin akan dijelaskan sebagai berikut.

-    Tripelnamain HCl, mempunyai antihistamin yang sebanding dengan difenhidramin dengan efek samping yang lebih rendah.

-    Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibandingkan turunan etilendiain lain.

-  Mebhidrolin nafadisilat, mempunyai struktur yang mengandung rantai samping amiopropil dalam sistem heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.

Gambar 2. Beberapa contoh antihistamin turunan etilendiamin

 

3.      Turunan alkil amin

Turunan alkilamin merupakan antihistmain dengan indeks terapetik yang cukup baik dengan efek samping dan toksisitas yang sangat rendah. Sehingga hubungan antagonis H1 dengan turuna alkilamin dapat diketahui sebagai berikut.

-   Feniramin maleat merupakan turunan alkilamin yang mempunyai efek antihistamin H1 yang terendah.

-    CTM merupakan antihistamin H1 yang banyak digunakan dalam sediaan kombinasi.

-    Dimetinden maleat aktif dalam bentuk isomer levo.

Gambar 3.struktur senyawa turunan alkil amin

 

4.      Turunan piperazin

Turunan piperazin ini memiliki efek antihistamin sedang dengan awal kerja yang lambat dan masa kerja relatif panjang.sehingga, hubungan struktur antagonis H1 turunan piperazin dapat diketahui sebagai berikut.

-    Homoklorsiklin merupakan antagonis yang kuat terhadap histamin serta dapat memblok kerja bradikinin dan SRS-a.

-    Hidroksizin dapat menekan aktivitas tertentu subkortikal sistem saraf pusat.

-  Oksatomid merupakan antialergi baru yang sangat efektif terhadap berbagai reaksi alergi dengan menekn pengeluaran mediator kimia dari sel mast sehingga akan dapat menghambat efeknya.

Gambar 4. Struktur molekul senyawa turunan piperazin

 

5.      Turunan propilamin

Antihistamin golongan ini merupakan antagonis H1 yang paling aktif. Selain itu, antihistamin golongan ini terdiri atas turunan propilamin jenuh dan turnan propilamin tidak jenuh.

Gambar 5. Turunan propilamin jenuh

Gambar 6. Turunan propilamin tidak jenuh

 

6.      Turunan Fenotiazin

Turunan fenotiazin ini  selain mempunyai efek antihistamin tetapi juga mempunyai aktivitas traquilizer dan antiemetik serta dapat mengadakan potensiasi dengan obat analgesik dan sedatif. Secara umum, pemasukan gugus halogen atau CF3 pada posisi 2 dan perpanjangan atom C rantai samping, misal etil menjadi propil akan dapat meningkatkan aktivitas trainquilizer dan menurunkan efek antihistamin.

Oleh karena itu, hubungan struktur antagonis H1 turunan fenotiazin dapat diketahui sebagai berikut.

-   Prometazin merupakan antihistamin H1 dengan aktivitas cakupan dengan masa kerja yang sangat panjang.

-    Mekuitazin merupakan antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja panjang serta digunakan untuk memperbaiki gejala alergi.

-  Oksomemazin merupakan struktur molekul senyawa yang mekanismenya sama dengan mekuitazin.

-     Pizotifen hydrogen fumarat sering digunakan sebagai perangsang nafsu makan.

Gambar 7. Struktur molekul senyawa turunan fenotiazin

                        

2    2.  Antagonis H1 (AH1) generasi kedua

            AH1 generasi pertama pada umumnyaa menimbulkan efek samping sedasi dan mempunyai efek seperti senyawa kolinergik dan adrenergik yang tidak diinginkan. Oleh karena itu, maka dikembangkan AH1 generasi kedua.

            Contoh senyawa AH1 generai kedua yaitu sebagai berikut.

1.   Terfenadin merupakan AH1 elektif yang relatif tidak menimbulkan efek sedasi dan antikolinergik. Senyawa tidak bereaski dengan reseptor α dan β adrenergik, hal ini disebabkan karena tidak mampu menembus sawar darah otak.

2.  Akrivastin merupakan senyawa dengan lipofilisitas yang rendah sehingga senyawa sulit menembus sawar drah otak, oleh karena itu tidak menimbulkan efek samping sedasi.

3.  Astemizol merupakan AH1 selektif yang kuat dan relatif tidak menimbulkan efek penekan sistem saraf pusat (sedasi) karena tidak mampu menembus sawar darah otak.

4.   Loratidin memiliki masa kerja panjang dengan efek sedasi dan efek antikolenergik yang rendah.
5.   Setrizin merupakan turunan benzihidril piperazin yang mengandung gugud etoksi karboksilat, dan mempunyai masa kerja panjang dengan aktiitas antagonis perifer yang seletif.

   

      3.  Antagonis H2

            Antagonis H2 adalah suatu senyawa yang secara kompetitif menghambat interkasi histamin dengan reseptor H2 sehingga dapat menghambat asam lambung. Selain itu, senyawa antagonis H2 mempunyai struktur yang sama dengan anhistamin yaitu mengandung cincin imidazol, akan  tetapi perbedaannya adalah panjang gugus rantai sampingnya. Antagonis H2 menghambat secara langsung kerja histamin pada sekresi asam lambung dan mengambat kerja potensial histamin pada sekresi asam yang dirangang oleh gastrin atau asetilkolin, sehingga histamin mempunyai efikasi intriksi dan efikasi potensial, sedangkan gastrin dan asetilkolin hanya mempunyai efikasi potensial.

            Selain itu, perubahan atau modifikasi struktur senyawa antihistamin AH2 dapat dihasilkan melalui modifiksi pada cincin, rantai samping dan gugus N.

Gambar 8. Rumus struktur Antihistamin AH2

 

Pertanyaan :

1.   Coba anda jelaskan dibagian mana saja letak dari reseptor antihistamin ?

2.   Coba anda jelaskan senyawa/ obat-obat turunan eter amino alkil!

3.   Bagaimana perbedaan spesifik antara turunan propilamin jenuh dan tidak jenuh?

4.   Bagaimana bioavailabilitas fenotiazin? Jelaskan.

5. Mengapa turunan fenotiazin selain mempunyai efek antihistamin juga mempunyai aktivitas antiemetik?

6. Selain untuk mengurangi efek sedasi akibat AH1 generasi pertama, apakah hal lain yang mendasari dikembangkannya AH1 generasi kedua? Jelaskan.

7.   Hal spesifik apa yang membedakan antara senyawa mekuitazin dan oksomemazin?

8.   Apa yang menyebabkan AH1 genersi pertama menimbulkan efek sedatif?

9.   Apakah ada efek samping tertentu dari terfenadin yang dapat membahayakan dan bersifat fatal? Jelaskan.

10. Apakah struktur senyawa antihistamin AH2 berpengaruh terhadap aktivitasnya? Jelaskan.

11. Jelaskan mengenai hubungan struktur dan aktivitas antihistamin AH2!