Oxamniquine

OXAMNIQUINE

Oxamniquin merupakan suatu obat yang digunakan untuk mengobati penyakit schistosomiasis yang disebabkan oleh cacing schistosoma mansoni. Pada umumnya obat diberikan secara oral dengan dosis tunggal. Selain itu, obat oxamniquin merupakan obat anthelmintik yang bekerja dengan cara melumpuhkan cacing parasit.

Obat oxamniquine pertama kali dikenalkan oleh Kaye dan Woolhouse tahun 1972 sebagai metabolit senyawa yaitu 6-hydroximethyl-2-isopropylamino-methyl-7-nitro 1,2,3,4-tetrahydroquinolin.

Gambar 1. Struktur Oxamniquine

Adapun efek samping dari penggunaan obat ini antara lain:

1.      Mengantuk

2.      Sakit kepala

3.      Mual

4.      Diare

5.      Warna urin menjadi kemerahan

Oxamniquine merupakan semisintetik tetrahidroquinolin yang melakukan pengikatan DNA, sehingga mengakibatkan terjadinya kontraksi dan kelumpuhan cacing yang akhirnya menyebabkan terjadinya kematian cacing. Obat ini bekerja terutama pada cacing jantan, namun sebagian kecil juga menginduksi perubahan kecil pada caing betina.

PERTANYAAN  :

1.      Apa saja nama dagang obat oxamniquien yang diedarkan?

2.      Apakah obat oxamniquin ini dapat diberikan pada anak usia dibawah 7 tahun?

3.  Selain efek samping yang disebutkan diatas, apakah ada efek samping lain dari penggunaan obat oxamniquine?

4.      Dimana tempat metabolisme dan ekskresi obat oxamniquine?

5.      Berapa waktu paruh obat oxamniquin ini?

6.      Mengapa obat ini lebih dominan bekerja pada cacing jantan?

7.  Apakah ada obat lain yang dapat digunakan untuk mengatasi penyakit akibat schistosomiasis akibat cacing schistosoma mansoni?

AZAS PERANCANGAN OBAT

 REVIEW : AZAS PERANCANGAN OBAT

Rancangan Obat merupakan suatu usaha yang dilakukan untuk mengembangkan obat yang telah ada, dimana struktur molekul dan aktivitas biologinya sudah diketahui, dan berdasarkan atas penalaran yang sistematik dan rasional serta dengan mengurangi factor percobaan seminimal mungkin.

Pengembangan obat baru pada umumnya bersifat coba-coba (tiarl dan error) sehingga dibutuhkan biaya yang besar dan waktu yang lama. Untuk itu perlu, perlu adanya terobosan dan inovasi agar pengembangan dan penemuan obat tetap layak secara ekonomi.

Selain itu, adapun tujuan dari perancangan obat yaitu sebagai berikut.

1.      Agar memahami aktifitas dengan fisiko kimia dari suatu obat serta meramalkan obat baru yang belum disintesa.

2.   Agar dapat mengetahui gugus dari farmakopor yang akan berinteraksi dengan suatu reseptor.

3.     Agar dapat menghemat waktu dan biaya dalam mendapatkan obat baru dengan aktifitas yang layak.

4.  Agar dapat mengembangkan lebih lanjut obat yang sudah ada dengan tujuan untuk mendapatkan obat baru dengan efek biologis/ farmakologis yang diinginkan serta mengurangi atau menghilangkan efek samping pada obat yang ada sebelumnya.

5.      Agar dapat memanipulasi molekul dengan site aktif terhadap suatu enzim.

Adapun langkah-langkah yang dilakukan dalam perancangan obat yaitu sebagai berikut.

1.      Mencari senyawa penuntun (lead compound), yaitu senyawa yang digunakan sebagi pangkal tolak modifikasi molekul.

2.   Memanipulasi molekul ( modifikasi molekul atau modifikasi struktur ), yaitu mensisntesis sejumlah turunan dari senyawa penuntun serta melakukan identifikasi struktur dan melakukan pengujian terhadap aktivitas biologisnya.

3.    Merumuskan hubungan kuantitatif sementara antara struktur aktivitas biologis dari senyawa yang jumlahnya terbatas dengan menggunakan statistic analisis regresi, pada tahapan ini pada umumnya digunakan model LFER Hansch ( model ekstra termodinamik ) atau model de novo Free-Wilson.

4.  Hasil analisis regresi yang didapatkan dievaluasi dan melakukan perancangan sejenisnya, sehingga untuk mengembangkan serta melakukan penyempurnaan hubungan tersebut, maka harus yakin bahwa senyawa yang akan dilakukan sintesa merupakan senyawa yang paling baik.

5.      Melakukan perancangan terhadap penggunaan bentuk sediaan obat yang sesuai.

6.      Melakukan perancangan terhadap atauran dosis yang sesuai.

7.      Melakukan evaluasi klinik.

Selain itu, untuk langkah 5 sampai dengan langkah 7 pada umumnya dengan melibatkan dalam bidang disiplin ilmu seperti, ilmu farmasetika, farmakologi, toksikologi dan lain sebagainya.

PERTANYAAN :

1.      Jelaskan secara singkat prinsip dari perancangan obat?

2.      Siapakah ilmuan yan pertama kali melakukan perancangan obat ?

3.      Apakah semua obat dapat dilakukan pengembangan?

4.      Apakah ada cara lain yang dapat dilakukan selain melakukan perancangan obat untuk mendapatkan efek samping yang lebih rendah dibandingkan obat sebelumnya?

5.      Mengapa pengembangan obat baru bersifat coba-coba?

6.      Apa saja contoh obat yang bisa dikembangkan/ dirancang ?

7.      Apakah ada teknik yang efisien untuk pengembangan dan optimasi senyawa obat ?

ANTIHISTAMIN

ANTIHISTAMIN

            Alergi merupakan suatu gangguan pada system imunitas atau kekebalan tubuh. Pada orang yang sehat, sistem imunitas berada dalam keadaan seimbang sehingga memberikan perlindungan yang maksimal terhadap gangguan benda asing serta eminimalkan reaksi tubuh yang berbahaya terhadap gangguan tersebut. Sementara pada orang yang mengalami alergi, terjadi ketidakseimbangan sehingga tubuh bereaksi secara berlebihan atau hipersensitif. Alergen yang masuk kedalam tubuh akan memicu tubuh membuat immunoglobulin E (IgE) yang kemudian akan terikat pada sel mast yang banyak tersebar dibagian tubuh, terutaman pada tempat-tempat yang sering berkontak langsung dengan lingkungan seperti, saluran nafsa/bronkus, kulit, mata, mukosa usus dan lain sebagainya. Lalu selanjutnya, sel mast akan melepaskan histamin.

            Antihistamin merupakan zat/ obat yang dapat mengurangi atau menghalangi efek histamin dalam tubuh melalui penghambatan secara kompetitif pada sisi reseptor H1, H2  dan H3. Antihistamin bekerja dengan menghambat secara bersaing interaksi histamin dengan reseptor histaminergik.

            Oleh karena itu, berdasarkan hambatan pada reseptor khas histaminergik, maka antihistamin dibagi menjadi :  

1.   Antagonis H1

             Antihistamin H1 adalah senyawa yang ada dalam kadar rendah dapat menghambat secara kompetitif kerja histamin pada jaringan yang mengandung reseptor H1. Selain itu, dapat digunakan untuk alergi, antiemetik, antiparkinson, sedative dan lain sebagainya. Selain itu, antihistamin yang memblok reseptor H1 secara umum dapat digambarkan dengan struktur sebagai berikut.

Secara umum, antagonis H1 digunakan dalam bentuk garam-garam HCl, sitrat, fumarat, fosfat, suksinat tartrat dan maleat untuk meningkatkan kelarutan dalam air. Selain itu, berdasarkan struktur kimianya, maka antagonis H1 dibagi atas enam kelompok yaitu sebagai berikut.

1.      Turunan eter amino alkil

Turunan eter amino alkil mempunyai rumus : Ar(Ar-CH₂)CH-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂. Oleh karena itu, berdasarkan hubungan struktur dan aktifitasnya maka :

-    Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi cincin aromatic akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.

-   Pemasukan gugus CH3 pada posisi p-cincin aromatik juga dapat meningkatkan aktivitas, akan tetapi pemasukan pada posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik.

-   Senyawa turunan eter amino alkil mempunyai aktifitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter amino alkohol yaitu suatu senyawa yang  berfungsi sebagai pemblok kolinergik.

Gambar 1.struktur senyawa turunan eter amino alkil

2.      Turunan etilendiamin

Turunan etilendiamin mempunyai rumus : Ar(Ar’)N-CH₂-CH₂-N(CH₃)_2. Turunan etilendiamin merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun penekan sistem saraf dan iritasi lambung cukup besar. Oleh karena itu, hubungan antara struktur antagonis H1 untuk turunan etilendiamin akan dijelaskan sebagai berikut.

-    Tripelnamain HCl, mempunyai antihistamin yang sebanding dengan difenhidramin dengan efek samping yang lebih rendah.

-    Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibandingkan turunan etilendiain lain.

-  Mebhidrolin nafadisilat, mempunyai struktur yang mengandung rantai samping amiopropil dalam sistem heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.

Gambar 2. Beberapa contoh antihistamin turunan etilendiamin

 

3.      Turunan alkil amin

Turunan alkilamin merupakan antihistmain dengan indeks terapetik yang cukup baik dengan efek samping dan toksisitas yang sangat rendah. Sehingga hubungan antagonis H1 dengan turuna alkilamin dapat diketahui sebagai berikut.

-   Feniramin maleat merupakan turunan alkilamin yang mempunyai efek antihistamin H1 yang terendah.

-    CTM merupakan antihistamin H1 yang banyak digunakan dalam sediaan kombinasi.

-    Dimetinden maleat aktif dalam bentuk isomer levo.

Gambar 3.struktur senyawa turunan alkil amin

 

4.      Turunan piperazin

Turunan piperazin ini memiliki efek antihistamin sedang dengan awal kerja yang lambat dan masa kerja relatif panjang.sehingga, hubungan struktur antagonis H1 turunan piperazin dapat diketahui sebagai berikut.

-    Homoklorsiklin merupakan antagonis yang kuat terhadap histamin serta dapat memblok kerja bradikinin dan SRS-a.

-    Hidroksizin dapat menekan aktivitas tertentu subkortikal sistem saraf pusat.

-  Oksatomid merupakan antialergi baru yang sangat efektif terhadap berbagai reaksi alergi dengan menekn pengeluaran mediator kimia dari sel mast sehingga akan dapat menghambat efeknya.

Gambar 4. Struktur molekul senyawa turunan piperazin

 

5.      Turunan propilamin

Antihistamin golongan ini merupakan antagonis H1 yang paling aktif. Selain itu, antihistamin golongan ini terdiri atas turunan propilamin jenuh dan turnan propilamin tidak jenuh.

Gambar 5. Turunan propilamin jenuh

Gambar 6. Turunan propilamin tidak jenuh

 

6.      Turunan Fenotiazin

Turunan fenotiazin ini  selain mempunyai efek antihistamin tetapi juga mempunyai aktivitas traquilizer dan antiemetik serta dapat mengadakan potensiasi dengan obat analgesik dan sedatif. Secara umum, pemasukan gugus halogen atau CF3 pada posisi 2 dan perpanjangan atom C rantai samping, misal etil menjadi propil akan dapat meningkatkan aktivitas trainquilizer dan menurunkan efek antihistamin.

Oleh karena itu, hubungan struktur antagonis H1 turunan fenotiazin dapat diketahui sebagai berikut.

-   Prometazin merupakan antihistamin H1 dengan aktivitas cakupan dengan masa kerja yang sangat panjang.

-    Mekuitazin merupakan antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja panjang serta digunakan untuk memperbaiki gejala alergi.

-  Oksomemazin merupakan struktur molekul senyawa yang mekanismenya sama dengan mekuitazin.

-     Pizotifen hydrogen fumarat sering digunakan sebagai perangsang nafsu makan.

Gambar 7. Struktur molekul senyawa turunan fenotiazin

                        

2    2.  Antagonis H1 (AH1) generasi kedua

            AH1 generasi pertama pada umumnyaa menimbulkan efek samping sedasi dan mempunyai efek seperti senyawa kolinergik dan adrenergik yang tidak diinginkan. Oleh karena itu, maka dikembangkan AH1 generasi kedua.

            Contoh senyawa AH1 generai kedua yaitu sebagai berikut.

1.   Terfenadin merupakan AH1 elektif yang relatif tidak menimbulkan efek sedasi dan antikolinergik. Senyawa tidak bereaski dengan reseptor α dan β adrenergik, hal ini disebabkan karena tidak mampu menembus sawar darah otak.

2.  Akrivastin merupakan senyawa dengan lipofilisitas yang rendah sehingga senyawa sulit menembus sawar drah otak, oleh karena itu tidak menimbulkan efek samping sedasi.

3.  Astemizol merupakan AH1 selektif yang kuat dan relatif tidak menimbulkan efek penekan sistem saraf pusat (sedasi) karena tidak mampu menembus sawar darah otak.

4.   Loratidin memiliki masa kerja panjang dengan efek sedasi dan efek antikolenergik yang rendah.
5.   Setrizin merupakan turunan benzihidril piperazin yang mengandung gugud etoksi karboksilat, dan mempunyai masa kerja panjang dengan aktiitas antagonis perifer yang seletif.

   

      3.  Antagonis H2

            Antagonis H2 adalah suatu senyawa yang secara kompetitif menghambat interkasi histamin dengan reseptor H2 sehingga dapat menghambat asam lambung. Selain itu, senyawa antagonis H2 mempunyai struktur yang sama dengan anhistamin yaitu mengandung cincin imidazol, akan  tetapi perbedaannya adalah panjang gugus rantai sampingnya. Antagonis H2 menghambat secara langsung kerja histamin pada sekresi asam lambung dan mengambat kerja potensial histamin pada sekresi asam yang dirangang oleh gastrin atau asetilkolin, sehingga histamin mempunyai efikasi intriksi dan efikasi potensial, sedangkan gastrin dan asetilkolin hanya mempunyai efikasi potensial.

            Selain itu, perubahan atau modifikasi struktur senyawa antihistamin AH2 dapat dihasilkan melalui modifiksi pada cincin, rantai samping dan gugus N.

Gambar 8. Rumus struktur Antihistamin AH2

 

Pertanyaan :

1.   Coba anda jelaskan dibagian mana saja letak dari reseptor antihistamin ?

2.   Coba anda jelaskan senyawa/ obat-obat turunan eter amino alkil!

3.   Bagaimana perbedaan spesifik antara turunan propilamin jenuh dan tidak jenuh?

4.   Bagaimana bioavailabilitas fenotiazin? Jelaskan.

5. Mengapa turunan fenotiazin selain mempunyai efek antihistamin juga mempunyai aktivitas antiemetik?

6. Selain untuk mengurangi efek sedasi akibat AH1 generasi pertama, apakah hal lain yang mendasari dikembangkannya AH1 generasi kedua? Jelaskan.

7.   Hal spesifik apa yang membedakan antara senyawa mekuitazin dan oksomemazin?

8.   Apa yang menyebabkan AH1 genersi pertama menimbulkan efek sedatif?

9.   Apakah ada efek samping tertentu dari terfenadin yang dapat membahayakan dan bersifat fatal? Jelaskan.

10. Apakah struktur senyawa antihistamin AH2 berpengaruh terhadap aktivitasnya? Jelaskan.

11. Jelaskan mengenai hubungan struktur dan aktivitas antihistamin AH2!